Variantes y mutaciones: qué pasa cuando cambia el ADN
Por qué casi todos los cambios son inofensivos y cómo se reconoce el que importa
En una frase: una variante es cualquier diferencia entre tu ADN y la secuencia de referencia; todos tenemos millones, casi ninguna tiene efecto y solo unas pocas, en sitios concretos, pueden causar o favorecer una enfermedad.
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Mutación o variante: por qué ha cambiado la palabra
Durante décadas se habló de «mutaciones». Hoy los genetistas prefieren decir variante, porque «mutación» suena a algo dañino y la mayoría de los cambios en el ADN no lo son. Una variante es, sencillamente, una diferencia respecto a una secuencia de referencia.
Para hacerse una idea: el genoma de una persona típica se diferencia de la secuencia humana de referencia en unos 4 a 5 millones de posiciones. Es lo normal y forma parte de lo que nos hace únicos.
Tipos de cambios
- Sustitución: cambia una letra por otra. Es el tipo más frecuente. Cuando una sustitución es común en la población se suele llamar SNP (polimorfismo de un solo nucleótido).
- Deleción: se pierden una o varias letras.
- Inserción: se añaden una o varias letras.
- Duplicación: un fragmento aparece repetido.
- Variación en el número de copias: faltan o sobran trozos grandes de ADN, que pueden incluir genes enteros.
- Expansión de repeticiones: un grupo corto de letras que se repite varias veces se alarga demasiado. Es lo que ocurre en la enfermedad de Huntington o en el síndrome X frágil.
- Cambios cromosómicos: afectan a cromosomas enteros o a grandes partes de ellos, como en el síndrome de Down.
Qué le pasa a la proteína
Recuerda que la célula lee los genes de tres en tres letras. Según cómo cambie esa lectura, el efecto es muy distinto:
- Silenciosa: cambia una letra, pero el aminoácido es el mismo, porque varios codones significan lo mismo.
- De cambio de sentido: cambia un aminoácido por otro. Puede no notarse o alterar mucho la proteína, según dónde caiga.
- Sin sentido: el cambio crea una señal de «fin» antes de tiempo y la proteína queda incompleta.
- De desplazamiento del marco de lectura: si se pierden o se añaden letras en un número que no es múltiplo de tres, se descoloca toda la lectura a partir de ese punto.
Una letra, una enfermedad. En el gen HBB, cambiar una A por una T en la posición 20 (c.20A>T) sustituye un ácido glutámico por una valina en la hemoglobina. Quien hereda esta variante de sus dos progenitores tiene anemia falciforme; quien la hereda de uno solo es portador.
De dónde vienen las variantes
Las variantes germinales están en el óvulo o el espermatozoide del que vienes, así que aparecen en todas tus células y se pueden transmitir a los hijos. Las somáticas surgen después, solo en una parte de las células del cuerpo, y no se heredan. La mayoría de los cánceres se deben a variantes somáticas que se acumulan con los años.
Las variantes aparecen por errores al copiar el ADN cada vez que una célula se divide y por agentes que lo dañan, como la radiación ultravioleta del sol, el tabaco o la radiación ionizante. La célula repara casi todo ese daño; lo que se le escapa se queda como variante.
Además, cada persona nace con algunas decenas de variantes nuevas que no tenían sus padres, llamadas de novo. Su número aumenta con la edad del padre, porque los espermatozoides proceden de células que se dividen continuamente a lo largo de toda la vida.
Cómo se clasifica una variante
Cuando un laboratorio encuentra una variante en una prueba genética, la clasifica según las pruebas disponibles en una de estas cinco categorías, siguiendo las recomendaciones internacionales del ACMG y la AMP:
- Patogénica: hay pruebas sólidas de que causa enfermedad.
- Probablemente patogénica: las pruebas apuntan en esa dirección con alta confianza.
- De significado incierto (VUS): no hay información suficiente para saber si importa o no.
- Probablemente benigna.
- Benigna.
Una variante de significado incierto no es un diagnóstico. No debe usarse por sí sola para tomar decisiones médicas. Con el tiempo, a medida que se estudian más personas, muchas se reclasifican, y la mayoría de las que se reclasifican acaban como benignas o probablemente benignas.
Cómo se escribe una variante
En los informes verás notaciones como c.20A>T o p.Phe508del. Siguen un sistema internacional llamado HGVS:
- g. indica una posición en el genoma.
- c. indica una posición en la parte del gen que se traduce a proteína: c.20A>T significa que en la posición 20 hay una T donde la referencia tiene una A.
- p. describe el efecto en la proteína: p.Phe508del significa que falta la fenilalanina de la posición 508. Es la variante más frecuente en la fibrosis quística.
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Sigue aprendiendo
Para saber cómo se buscan estas variantes en la práctica, sigue con pruebas genéticas.
Preguntas frecuentes
No. La inmensa mayoría no tiene ningún efecto, algunas explican diferencias normales entre personas, como el color de ojos, y unas pocas han resultado ventajosas, como las que permiten digerir la leche en la edad adulta.
Sí. Puede ser recesiva y que tengas una sola copia (eres portador), puede tener penetrancia incompleta o puede dar síntomas más adelante en la vida.
Pregunta al profesional que pidió la prueba o a un servicio de genética clínica. Normalmente no cambia tu seguimiento médico, y conviene preguntar si el laboratorio avisará en caso de que se reclasifique.
No. Son errores de copia que ocurren al azar y nadie puede evitarlos.
Fuentes
- MedlinePlus Genetics: What is a gene variant and how do variants occur?
- The 1000 Genomes Project Consortium. A global reference for human genetic variation. Nature, 2015
- Richards S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants (ACMG/AMP). Genetics in Medicine, 2015
- HGVS Nomenclature
Foto de cabecera: Nik.vuk, Wikimedia Commons (CC BY-SA 4.0), recortada.