Expansiones de repeticiones: cuando una palabra se repite demasiado
Variantes y mutaciones · Nivel intermedio · 2 min de lectura
En una frase: algunas secuencias cortas se repiten muchas veces seguidas y pueden alargarse al pasar de padres a hijos; por encima de cierto umbral causan enfermedades como la de Huntington o el síndrome X frágil.
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Repeticiones en tándem
El genoma tiene muchos tramos donde una secuencia corta, de dos a seis letras, se repite una tras otra, como CAGCAGCAG… Su número varía entre personas sin consecuencias, pero en ciertos genes, cuando la repetición supera un umbral, el gen deja de funcionar bien o produce una proteína tóxica.
Dos ejemplos
Enfermedad de Huntington. El gen HTT tiene normalmente entre 10 y 35 repeticiones CAG. Según MedlinePlus, las personas con 40 o más casi siempre desarrollan la enfermedad, y con 36 a 39 pueden desarrollarla o no. La repetición alarga un tramo de glutaminas en la proteína, que se vuelve tóxica para las neuronas.
Síndrome X frágil. El gen FMR1 tiene en la mayoría de las personas menos de unas 40 repeticiones CGG. Entre 55 y 200 se habla de premutación, que puede expandirse en la descendencia; por encima de 200, el gen se silencia por metilación y aparece el síndrome, la causa hereditaria más frecuente de discapacidad intelectual.
Anticipación
Como la repetición puede crecer de una generación a otra, la enfermedad tiende a aparecer antes o con más gravedad en los hijos que en los padres. Es la anticipación, que también se observa en la distrofia miotónica. En la enfermedad de Huntington el crecimiento es más probable cuando se hereda del padre; en el X frágil, la expansión a mutación completa ocurre al transmitirse por la madre.
Un reto técnico
Las secuenciaciones de lectura corta tienen dificultades para medir repeticiones largas, porque una sola lectura no abarca toda la región. Se usan técnicas específicas basadas en PCR y, cada vez más, secuenciación de lectura larga.
Ideas clave
- Algunas enfermedades se deben a secuencias cortas repetidas demasiadas veces.
- En la enfermedad de Huntington, 40 o más repeticiones CAG casi siempre causan la enfermedad.
- En el X frágil, más de 200 repeticiones CGG silencian el gen FMR1.
- Las repeticiones pueden crecer entre generaciones: es la anticipación.
Preguntas frecuentes
Puede tenerlas: aumenta el riesgo de insuficiencia ovárica prematura en mujeres y de un trastorno neurológico en la edad adulta, más frecuente en hombres.
Existe una prueba predictiva, pero se hace siempre con asesoramiento genético previo y posterior, porque el resultado tiene un gran impacto personal.
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Fuentes
Imagen de cabecera: Nik.vuk, Wikimedia Commons (CC BY-SA 4.0), recortada.