Epigenética del cáncer
Epigenética · Nivel avanzado · 2 min de lectura
En una frase: los tumores no solo acumulan variantes en el ADN, también alteran sus marcas epigenéticas: pierden metilación en gran parte del genoma y, a la vez, silencian genes supresores por metilación de sus promotores.
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Dos alteraciones a la vez
En 1983 se observó que el ADN de algunos tumores humanos tenía menos metilación que el del tejido normal. Hoy se sabe que la mayoría de los cánceres muestran:
- Hipometilación global: pérdida de metilación en amplias zonas, que puede reactivar transposones y favorecer la inestabilidad del genoma.
- Hipermetilación local: metilación excesiva de las islas CpG de algunos promotores, que silencia genes supresores de tumores igual que lo haría una variante que los anulara.
Un ejemplo: MLH1
Una parte de los cánceres colorrectales no hereditarios con inestabilidad de microsatélites se debe a la metilación del promotor de MLH1, uno de los genes de reparación de errores de copia. Por eso, cuando un tumor muestra este tipo de inestabilidad, se estudia la metilación de MLH1 para distinguir los casos adquiridos del síndrome de Lynch hereditario.
Genes epigenéticos alterados
Muchos tumores tienen variantes en los propios genes que controlan las marcas, como DNMT3A, TET2 o IDH1 e IDH2, frecuentes en leucemias y en algunos tumores cerebrales. Las variantes de IDH, por ejemplo, producen una molécula que bloquea a las enzimas TET y deja el genoma hipermetilado.
Fármacos epigenéticos
A diferencia de las variantes del ADN, las marcas epigenéticas pueden revertirse. Los agentes hipometilantes, como la azacitidina y la decitabina, se usan en los síndromes mielodisplásicos y algunas leucemias; los inhibidores de las desacetilasas de histonas, en ciertos linfomas; y hay fármacos dirigidos contra las variantes de IDH.
Los patrones de metilación también sirven para diagnosticar: la clasificación de los tumores del sistema nervioso central se apoya hoy en buena medida en ellos, y el ADN tumoral circulante metilado se investiga para detectar el cáncer en sangre.
Ideas clave
- Los tumores pierden metilación globalmente y la ganan en promotores de genes supresores.
- La metilación de MLH1 explica parte de los cánceres colorrectales no hereditarios con inestabilidad de microsatélites.
- Genes como DNMT3A, TET2 e IDH1/2 están alterados en muchos cánceres de la sangre.
- Hay fármacos hipometilantes, inhibidores de desacetilasas e inhibidores de IDH.
Preguntas frecuentes
En general no: se producen en las células del tumor. Hay casos muy raros de epimutaciones germinales, por ejemplo en MLH1.
Se investiga activamente en pruebas de detección precoz, pero su papel en la práctica clínica todavía se está evaluando.
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Fuentes
Imagen de cabecera: Unknown photographer, Wikimedia Commons (Public domain), recortada y coloreada.